Против часовой стрелки - Полина Лосева

Составив молекулярный портрет болезни Альцгеймера, мы можем теперь разобраться в том, откуда берется то множество факторов, которые повышают шансы ею заболеть. На самом деле, при всем разнообразии все они бьют в одну и ту же точку: смещают равновесие между альфа- и бета-амилоидом в тканях мозга.

В некотором смысле судьба человека зависит от того, кто займется расщеплением АРР, α- или β-секретаза. Обе всегда на подхвате, в межклеточной жидкости мозга они присутствуют постоянно, вопрос только в том, кто успеет раньше или кого окажется больше. Как правило, α-секретаза приходит первой, а β-секретазе достается меньше белков АРР, и тогда мозг остается здоровым. Но факторы риска так или иначе перетягивают чашу этих весов в противоположную сторону.

Например, некоторые мутации. Они могут возникнуть в самом гене белка АРР или в генах ферментов^[368], которые составляют β-секретазу. В любом случае они влияют на то, насколько хорошо АРР и β-секретаза прилипают друг к другу. Чем выше их сродство, тем чаще они будут встречаться и тем больше будет образовываться бета-амилоида.

Следующий фактор, который наклоняет весы в сторону болезни Альцгеймера, – избыток белка АРР на поверхности клеток. Это происходит^[369], например, у людей с синдромом Дауна. Ген АРР находится на той самой злополучной 21-й хромосоме, которая у них есть в лишнем экземпляре. И, поскольку клетки таких людей производят в полтора раза больше АРР, чем положено, половина из них заболевает Альцгеймером в течение жизни.

Похожим образом на судьбу человека влияет еще одна важная мутация, которая связана с болезнью Альцгеймера, – в гене АРОЕ. По некоторым^[370] подсчетам, около 65 % больных несут в себе хотя бы одну копию этого мутантного гена. Белок АРОЕ отвечает в организме за обмен и транспорт холестерина. А холестерин, в свою очередь, встраивается в мембраны клеток и делает их жестче и прочнее. Кроме того, он удерживает^[371] мембранные белки на фиксированных позициях, и один из этих белков – АРР. Таким образом, холестерин повышает шансы β-секретазы подобраться к своей жертве. Возможно, именно поэтому болезнь Альцгеймера часто возникает при ожирении, когда холестерина в крови больше, чем обычно.

Получается, что иногда клетки случайным образом, по воле мутации, производят слишком много бета-амилоида. Но могут ли они делать это специально? До сих пор мы говорили лишь о вреде, который бета-амилоид причиняет ткани. Но если β-секретаза и бета-амилоид существуют, значит, это кому-нибудь нужно. Было бы странно, если бы в нашем мозге работал заведомо разрушительный механизм. А польза от него на самом деле есть.

Например, известно, что бета-амилоид способен уничтожать^[372] свободные радикалы в клетках. Поэтому β-секретаза активнее работает^[373] в условиях окислительного стресса. Этот механизм объясняет, как болезнь Альцгеймера связана с травмами головного мозга или социальной пассивностью. И то и другое сопровождается выделением провоспалительных белков, воспаление повышает количество свободных радикалов в нервной ткани, а ответом на них уже становится бета-амилоид.

Кроме активных форм кислорода, бета-амилоид отличается особой жестокостью и по отношению к бактериям. Налипая на их поверхность, он нейтрализует вещества, с помощью которых они отбиваются от иммунной атаки, и тем самым ускоряет их гибель. В мозге больных Альцгеймером нередко обнаруживают^[374] микроба Porphyromonas gingivalis, поэтому некоторые ученые считают этих бактерий фактически возбудителями болезни. Свою лепту в образование амилоидных бляшек вносят и вирусы, в частности герпес. Несмотря на то что бета-амилоид никак не влияет на жизнь вирусных частиц, они могут становиться^[375] центром его агрегации, поскольку на их поверхность всегда налипает множество внеклеточных белков.

Таким образом, запустить развитие болезни Альцгеймера может практически все что угодно. И поэтому еще одним важным фактором риска становится возраст. Чем дольше человек живет, тем больше шансов встретиться у АРР и β-секретазы. Так же можно объяснить и то, почему болезнью Альцгеймера чаще страдают женщины – они просто в среднем дольше живут.

Чем больше времени проходит, тем выше вероятность, что в жизнь мозга вмешаются еще какие-нибудь события: травма, воспаление, стресс, заражение вирусом или размножение бактерий. Застраховаться от них невозможно, особенно учитывая, что многие из этих факторов риска очень распространены. Бактерия Porphyromonas, которая стала изначально известной благодаря вызываемому ей периодонтиту (воспалению связок, удерживающих зуб в десне), встречается^[376] у каждого четвертого человека в составе здоровой микрофлоры рта. А герпесом, по последним данных, заражены^[377] около 70 % людей. С этой точки зрения в зоне повышенного риска развития болезни Альцгеймера оказывается почти каждый из нас. И когда мы начинаем искать пути ее лечения, ситуация становится еще сложнее.