Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей - Эдвин Кёрк

Во всем мире сообщество исследователей синдрома Канту — согласившееся с этим решением — коллективно затаило дыхание.

Мне бы хотелось, чтобы я мог рассказать вам о чудесном исцелении. На деле все оказалось гораздо сложнее. Алан постепенно увеличивал дозу лекарства. Состояние Гарри постепенно улучшалось. Его личико и конечности раньше были отекшими, теперь отек сошел. Состояние его легких тоже постепенно приходило в норму — не сразу, и не без ухудшений, но в итоге его перевели из реанимации в обычную палату, а затем и окончательно выписали из больницы. Пару раз у него падал уровень сахара в крови, но несущественно. Других побочных эффектов лекарства у него не наблюдалось. Через два года легкие у Гарри по-прежнему работали нормально, и он продолжал принимать глибенкламид.

Спасло ли Гарри лечение? В статье, посвященной этому случаю, мы написали так: «Заманчиво сделать вывод, что глибенкламид помог нашему пациенту». На мой взгляд, такая формулировка привносит необходимую долю осторожности. Я был бы очень рад поверить, что лечение помогло ему выздороветь, но проблема как раз в этом и состоит. Если вам нужен конкретный результат, слишком легко выдать желаемое за действительное. Может быть, Гарри и без того поправился бы. Может быть, лекарство было бесполезно или даже немного повредило ему. Имея дело с одним-единственным ребенком, практически невозможно узнать наверняка, сыграло ли какую-то роль наше вмешательство.

Вы можете возразить, что это неважно. Мы лечили больного ребенка, ему стало лучше… Кого волнует, подействовало ли лечение, или он поправился сам? Проблема в том, что здесь врачей, имеющих дело с редкими болезнями, подстерегает особая ловушка. Как только вы опробовали лечение на пациенте с очень редким заболеванием, данный метод может войти в стандартную практику, даже если на самом деле он не помогает. После этого становится практически невозможно проводить исследования, которые покажут, действительно ли он помогает, ведь никто не захочет, чтобы его ребенку (или ему самому) досталось плацебо вместо лекарства, которое, «как всем известно, применяется при (заболевании X)».

Это не значит, что подобные единичные испытания лекарств проводить нельзя. Кое-что из эксперимента при n=1 (то есть на одном пациенте) узнать можно. Например, мы узнали, что в определенных пределах дозировки лекарство не нанесло Гарри явного вреда. Мы получили некоторые предварительные результаты наблюдения симптомов, на которые лечение, возможно, действует (отеки, проблемы с легкими) и на которые оно, по-видимому, не действует совсем (например, избыток волос). В идеале следовало бы провести контролируемый эксперимент, в котором пациентам с синдромом Канту произвольным образом давали бы препарат или плацебо, так чтобы ни врачи, ни пациенты (и их родственники) не знали, что именно принимает пациент. Это называется рандомизированным контролируемым исследованием, и это золотой стандарт проверки эффективности новых методов лечения. Но при ничтожной выборке и крайней необходимости нам порой приходится идти на все возможное ради ребенка, за которого мы отвечаем, и отчитываться об этом в медицинских публикациях, чтобы другие могли поучиться на нашем опыте и добавить этот опыт к собственному.

В последние годы наблюдается бурное развитие новых методов лечения наследственных заболеваний, и некоторые разработки уже продвинулись достаточно далеко и даже вышли на рынок в качестве лекарств, которые можно прописывать. Недавно я видел, как французскому врачу Гийому Кано на европейской конференции аплодировали стоя^[138] после его доклада о лечении сложного заболевания, при котором наблюдается избыточный рост конечностей и тканей. Кано обнаружил, что нужное лекарство разрабатывается в качестве противоракового, так как при некоторых онкологических заболеваниях ген, связанный с интересующим его синдромом (PIK3CA), проявляет излишнюю активность и участвует в росте раковых клеток. Ему удалось получить препарат от фирмы, занимавшейся разработками, и испытать на своих пациентах. Он наблюдал заметное облегчение некоторых симптомов. На той же неделе, когда Кано делал свой доклад, группа под руководством австралийца Рави Саварираяна опубликовала статью, доказывающую, что новое лекарство способно усилить темпы роста и улучшить состояние детей с ахондроплазией — самым распространенным видом карликовости. Такие пересечения в наши дни становятся обычным делом: чуть ли не на каждой конференции, в которой мы участвуем, сообщают новости о новых таргетных видах терапии генетических заболеваний.

Возможно, самая интригующая новость заключается в том, что генная терапия возвращается. В некотором смысле она и не исчезала. Специалисты по всему миру никогда не отказывались от мысли найти настоящее средство, помогающее излечить множество различных заболеваний. Для сторонних наблюдателей генная терапия всегда представлялась чем-то вроде морковки на шесте — ее внедрение постоянно сулили через десять лет, но обещание так и не сбывалось. Но неожиданно в последние несколько лет генная терапия стала привлекать всеобщее внимание. Словно музыкант, который однажды проснулся знаменитым (только выражение «проснулся знаменитым» не учитывает десятилетий репетиций и упорного труда, которые предшествовали выходу его звездного альбома).

Основные принципы генной терапии не изменились с 1990-х гг., когда умер Джесси Гельсингер. Идея по-прежнему состоит в том, чтобы внедрить рабочую копию гена в клетки, где этого гена недостает; для транспортировки гена в нужное место по-прежнему используются вирусы. Нужное место — это клеточное ядро, но вовсе не обязательно ДНК клетки: при некоторых видах генной терапии рабочая копия гена размещается в ядре и способна функционировать, не меняя уже имеющейся ДНК клетки. Десятилетия труда, которые ушли на то, чтобы сделать метод безопасным и эффективным, были посвящены подбору подходящих для этой задачи вирусов и их модификаций, которые сделали бы эти вирусы безопасными и притом эффективными. Модификации не дают вирусу самостоятельно размножаться — для этого из него удаляют какие-нибудь важные гены или вообще весь его собственный геном, так что остается только оболочка вируса, которая используется для доставки замещающего гена в клетки пациента.

В 2017 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило первый препарат для генной терапии наследственного заболевания^[139]: «Люкстурна» борется с тяжелым глазным заболеванием, вызванным мутациями в гене RPE65. В 2019 г. получил одобрение второй препарат, «Золгенсма», предназначенный для лечения прогрессирующего заболевания — спинальной мышечной атрофии (СМА). В разработке находятся многие другие средства, в том числе от гемофилии и некоторых типов иммунодефицита. Кажется, золотой век генной терапии уже не за горами.