Остеопороз. Руководство для практических врачей - Аркадий Верткин

RANKL вырабатывается стромальными клетками и остеобластами и является ключевым фактором дифференцировки моноцитарно-макрофагальных предшественников остеокластов в многоядерные остеокласты, а также активации зрелых остеокластов.

RANKL активирует антиапоптозную серин-треониновую киназу Akt (также известную как протеинкиназа B) посредством сигнального комплекса, включающего Src-киназу и ассоциированный с рецептором TNF фактор 6 (TRAF6). Связывание RANKL с его рецептором на клетках-предшественниках остеокластов приводит к активации NFkB и NFATc1, которые необходимы для дифференцировки остеокластов. Активация NFkB происходит практически сразу, а NFATc1 – через 24–48 ч после связывания RANKL с рецептором. RANKL приводит к образованию АФК, включая ионы кислорода, свободные радикалы и пероксиды – как неорганические, так и органические, которые играют крайне важную роль в процессе остеокластогенеза. RANKL индуцирует также выработку каспазы-3 – фермента, вовлеченного в процесс апоптоза; при угнетении активности каспазы-3 остеокласты теряют способность к дифференцировке в ответ на воздействие RANKL.

Остеопротегерин (ОПГ, также известен как член 11B суперсемейства рецептора TNF (TNFRSF11B)) связывается с RANKL, предотвращая его взаимодействие с RANK, тормозит дифференцировку остеокластов, а также угнетает экспрессию катепсина K и TRAP. Кроме того, ОПГ стимулирует экспрессию тканевого ингибитора металлопротеиназ-1 (TIMP-1), который, по всей видимости, непосредственно стимулирует резорбцию костной ткани зрелыми остеокластами. Выработка ОПГ стимулируется эстрогенами in vitro; кроме того, недостаток эстрогенов приводит к снижению уровня ОПГ.

Избыточный синтез RANKL наблюдается в нестабильных очагах атеросклеротического поражения, которые склонны к разрыву; представляется, что данное соединение препятствует кальцификации и может уменьшать нестабильность бляшки.

В исследовании, включавшем 909 пациентов с периодом наблюдения 15 лет, концентрация растворимого RANKL служила прогностическим фактором риска ССЗ41. У человека наблюдается положительная связь между уровнем ОПГ и кальцификацией сосудов, а также снижением скорости пульсовой волны (показатель ригидности артерий).

В исследовании с участием 826 пациентов была установлена независимая связь уровня ОПГ с тяжестью и прогрессированием атеросклероза сонных артерий за период 10 лет; кроме того, этот показатель ассоциировался с наличием и тяжестью ИБС, наличием сахарного диабета, инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний и связанной с ними смертности, а также с атеросклерозом и выраженностью кальцификации сосудов у пожилых женщин. ОПГ является рецептором для цитотоксического апоптоз-индуцирующего лиганда, родственного TNF (TRAIL; также известен как TNFSF10), и может угнетать вызванный TRAIL апоптоз сосудистых клеток. В отличие от этого, у мышей с недостаточностью ОПГ наблюдалось раннее развитие остеопороза и кальцификации сосудов, тогда как введение ОПГ тормозило развитие данных нарушений.